Общая характеристика

      Одна из трудно разрешимых проблем, с которой встречались исследователи
при описании  системы  коммуникации,  основной  на  использовании  гормонов,
представлено  на  схеме  (рис.  1).   Во   внеклеточной   жидкости   гормоны
присутствуют в очень низкой концентрации – обычно в пределах 10(-15) -  10(-
19)  моль/л.  Это  на  много  ниже  содержание  других,  структурно  сходных
соединений  (стеролов,  аминокислот,  пептидов,  белков)  и  иных   веществ,
каторые  находятся  в  крови  в  концентрации  10(-5)   –   10(-3)   моль/л.
Следовательно, клетки-мишени должны отличать  данный  гормон  не  только  от
других  гормонов,  присутствующих  в  малых  количествах,  но  и  от  прочих
соединений, присутствующих  в  10(6)–  10(9)  –  кратном  количестве.  Столь
высокую степень избирательности  обеспечивают  особые  принадлежащие  клетке
молекулы узнавания,  называемые  рецепторы.  Биологический  эффект  гормонов
начинается с их связывания со  специфическими  рецепторами,  а  завершается,
как  правило  диссоциацией  гормона  и  рецептора  (в  соответствии  с   тем
принципов,  что  надежная  система  контроля   должна   обладать   средством
прерывания действия агента).


Рис 1. Специфичность и избирательность рецепторов гормонов. Во  внеклеточной
жидкости содержится множество разнообразных соединений, но рецепторы  узнают
лишь  очень  немногие  из  них.  Кроме  того,   рецепторы   должны   выбрать
определенные молекулы из множества других, присутствующих  в  более  высокой
концентрации. На рисунке показано, что каждая клетка может нести  либо  один
тип рецепторов, либо     несколько



                         Механизм действия инсулина



      Рецепторы инсулина. Действие инсулина начинается с его  связывания  со
специфическим  гликопротеиновым  рецептором  на  поверхности  клетки-мишени.
Различные эффекты этого  гормона  (рис  2.)  могут  проявляться  либо  через
несколько секунд или минут (транспорт, фосфорилирование белков, активации  и
ингибирование ферментов,  синтез РНК), либо через  несколько  часов  (синтез
белка и ДНК и клеточный рост).

Рис 2. Связь между рецептором инсулина и его действием. (Courtesy of  C.  R.
Kahn.)

      Инсулиновый  рецептор  подробно  исследован  с  помощью  биохимических
методов и технологии рекомбинантных ДНК. Он представляет собой  гетеродимер,
состоящий из двух субъединиц (( и () в конфигурации ?2-?2,  связанных  между
собой  дисульфидными мостиками. Обе субъединицы содержат  много  гликозидных
остатков. Удаление сиаловой кислоты  и  галактозы  снижает  как  способность
связывать   инсулин,   так   и   активность   этого   гормона.   Каждая   из
гликопротеиновых  субъединиц  обладает  особой  структурой  и   определенной
функцией. (-Субъединица (мол. масса 135000) целиком расположена вне  клетки,
связывание инсулина, вероятно, осуществляется с  помощью  богатого  цистином
домена.  (-Субъединица  (мол.  масса   95000)   –   трансмембранный   белок,
выполняющий вторую важную функцию рецептора, т. е.  преобразование  сигнала.
Цитоплазматическая часть (-субъединицы обладает тирозинкиназной  активностью
и содержит участок аутофорилирования. Считается, что и  то  и  другое  важно
для преобразования  сигнала  и  действия  инсулина.  Поразительное  сходство
между тремя рецепторами, выполняющими различные  функции,  проиллюстрировано
на схеме (рис. 3). Действительно, последовательность некоторых  участков  (-
субъединиц гомологичны таковым в рецепторе ФРЭ.

Рис 3.  Схема строения рецепторов  липопротеинов  низкой  плотности  (ЛПНП),
фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и  инсулина.  В  каждом  из  этих  рецепторов
аминоконцы находятся в той части  молекулы,  которая  выступает  из  клетки.
Рамками  обозначены  участки,  богатые  цистеином,  которые,  как   считают,
участвуют  в  связывании  лиганда.  В  каждом  рецепторе  (~25  аминокислот)
имеется короткий домен, пересекающий плазматическу мембрану (серая  полоса),
и внутриклеточный  домен  варьирующей  длинны.  Рецепторы  ФРЭ   и  инсулина
обладают тирозинкиназной активностью,  локализованном  в  цитоплазматическом
домене; кроме того, в этом домене находятся участки,  в  которых  происходит
аутофосфорилирование.    Инсулиновый     рецептор     представляет     собой
гетеротетрамер, отдельные цепи (вертикальные полосы) которые  связаны  между
собой дисульфидными мостиками.

      Рецептор инсулина постоянно синтезируется и  распадается;  его  период
полужизни  составляет  7   –   12   ч.   Рецептор   синтезируется   в   виде
одноцепочечного  пептида  в  шероховатом  эндоплазматическом  ретикулуме   и
быстро  гликозируется  в  аппарате  Гольджи.  Предшественник   человеческого
рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его  мол.  масса  составляет
190000, при расщеплении он образует зрелые (- и  (-субъединицы.  У  человека
ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19.
      Рецепторы  инсулина  обнаружены  на  поверхности  большинства   клеток
млекопитающих. Их концентрация достигает 20000 на клетку, причем  часто  они
выявляются и на таких клетках, которые  не   относятся  к  типичным  мишеням
инсулин. Спектр метаболических эффектов  инсулина  хорошо  известен.  Однако
инсулин участвует и  в  таких  процессах,  как  рост  и  репликация  клеток,
органогенез и дифференцировка у плода, а  также  в  процессах  заживления  и
регенерации тканей. Строение инсулинового рецептора,  способность  различных
инсулинов  связываются  с  рецепторами,  и  вызывать  биологические  реакции
практически идентичны в  клетках  всех  типов  и  всех  видов.  Так,  свиной
инсулин почти всегда в 10 – 20 раз эффективнее свиного проинсулина,  который
в свою очередь в 10 – 20 раз эффективнее  инсулина  морской  свинки  даже  у
самой  морской  свинки.  Инсулиновый  рецептор  имеет,  по-видимому,  высоко
консервативную структуру, еще более  консервативную,  чем  структура  самого
инсулина.
      При связывании инсулина с рецептором происходят следующие события:  1)
изменяется конформация рецептора,
            2) рецепторы связываются друг с другом,  образуя  микроагрегаты,

Разместил: Гость Прочитано: 2452