Лекция по патологической физиологии.
Тема лекции: канцерогенез ( часть 2).
 Классификация онкобелков.
 Онкобелки классифицируются по локализации  на следующие группы: 1.
Ядреные, 2. Мембранные, 3. Цитоплазматические белки.
 Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и
цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму
и наоборот. По функции различают 5 групп онкобелков:
1. Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию
стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc ,
myt.
2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся
продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие
способствуют накоплению в клетке циклического гуанозиномонофосфата, что
способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по
тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для
онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти
мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При
увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранный,
изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего - свойство
адгезивности снижается, нарушается контактное торможение.
4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста
образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со
специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию
фактора роста - он образуется в самой клетке в результате экспрессии
онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, приводят к стимуляции роста
(механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может
служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является не что иное, как
тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует
образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники
тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит
экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный
фактор роста и стимулирует рост клетки.
 Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в
клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране,
но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает
взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит
стимуляция клеточной пролиферации.
5. Видоизмененный мембранные рецепторы ( псевдорецепторы). В этой группе
представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но
есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции - функция фактора
роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою
функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

Механизм экспрессии протоонкогенов.
Экспрессия протоонкогенов связан с действием различных канцерогенных
фактора - ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов.
Выделяют 2 типа влияния вирусов:
1. В структуре  вируса онкоген как правило не выполняет никакой функции.
При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация
( активирует онкоген сам механизм встраивания), происходит синтез
онкобелка.
2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором
называют фактор , который не обладает канцерогенным действием, но при
определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор
должен встраивать вблизи клеточного протоонкогена.
 Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный
механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат
соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не
передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как
хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные
аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает
разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так
как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В
процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора,
который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок
хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в
лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она
характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является
следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома
получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной
транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается
рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется
ДНК-связывающий онкобелок - митоген.
 Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для
некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации ( онкогены семейства
ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением
в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит
активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с
действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или
прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой
участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного
гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя
функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность
мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а
механизмы репарации резко снижаются.
 Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности
генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности
гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий
онкогенов достигает сотен ( 500-700 и более, это эпигеномный механизм
экспрессии онкогенов.
 Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием
химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования
ДНК . деметилированный участок становится активным.
 Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна
активизироваться группа онкогенов ( от 2 до 6-8 и более онкогенов.
Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная
активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт

Разместил: Гость Прочитано: 1887